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心肺肾 呼吸神经免疫…… 新冠病毒是怎么做到无孔不入的 ...
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心肺肾 呼吸神经免疫…… 新冠病毒是怎么做到无孔不入的?
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2022-6-6 22:26:16
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2020年,新型冠状病毒迅速席卷全球,新冠肺炎确诊人数已经突破247万,死亡病例近17万,为全人类提出了巨大的挑战。目前,新冠病毒的具体来源尚无定论,那么新型冠状病毒是如何感染人体的,又是如何让人体产生病变的呢?
新冠病毒与宿主
目前,新冠病毒的原始来源还未有统一定论,但蝙蝠已被确认为新冠病毒的中间宿主之一。蝙蝠身上有多种冠状病毒,但它们的S蛋白在人体没有受体,接触蝙蝠不会直接感染病毒,只有通过中间宿主(其它哺乳动物,如果子狸、穿山甲等)感染变异后才可能感染人;若通过实验把它的S蛋白换成灵长类的,也可能感染人。
新冠病毒的攻击对象——呼吸系统
呼吸系统(Respiratory System)是人体与外界环境间进行气体交换的器官系统。包括气体的通道——鼻、咽喉、气管、支气管,以及进行气体交换的器官——肺。
呼吸道分为上呼吸道和下呼吸道 ,上呼吸道由鼻子、喉和咽组成,下呼吸道由气管和各级支气管组成。肺的支气管经多次反复分支成无数细支气管,支气管的末端膨大成囊,囊的四周有很多突出的小囊泡,通常称之为肺泡。肺泡细胞有I型(气-血屏障)和II型(分泌)两种。
新型冠状病毒从上呼吸道进入呼吸系统,最终感染肺泡细胞,造成肺泡细胞的血管扩张,为血管和肺泡壁的通透性增加。肺表面活性物质减少,淋巴细胞和单核细胞浸润。其中,重症患者发生肺间质水肿,飞剑只有过量液体积聚并溢入肺泡腔,肺的表面活性物质丧失,中性粒细胞浸润,瘢痕组织形成。而免疫细胞金瑞会加重肺损伤,巨噬细胞释放炎性因子,加重细胞水肿,中性粒细胞释放ROS引发细胞坏死。
肺表面活性物质丧失造成肺泡塌陷,肺泡的气体交换功能逐渐丧失,肺泡-红细胞无法进行有效地气体交换从而导致缺氧和酸中毒。I型与II型肺泡细胞丧失后肺逐渐塌陷,引发ARDS,炎症加重形成全身炎性因子风暴(SIRS)、感染中毒性休克和多器官衰竭。
免疫系统的抵抗
人免疫系统发现病毒和受损细胞后,一方面在细胞因子作用下产胜大量吞噬细胞,如巨噬细胞、NK细胞、NKT细胞和细胞毒T细胞,但吞噬对病毒作用有限。另-方面免疫系统也启动B细胞产生有效的抗体来对付病毒,但抗体产生慢,4天左右能产性少量结合力弱的IgM,数天或数周后才能产生结合便强并足够的抗体,如IgG、lgA、 IgE, 以gG为主。
免疫系统在清除病毒和受损细胞时,产生大量细胞因子,如L-6、GM-CSF及IL-
(2、7、8、10、12)、G-SCF、 IP-10、 MCP-1、MIP-1a、 IFN- (a、β、y)、TNF-a等等,引起“炎症风暴",使炎性粘液充斥肺泡与毛细血管之间;另外,部分受损肺泡未及修复,暂由成纤维细胞替代,严重影响氧交换;炎症还增加血管通透性,引起水肿和休克。病毒在人体其它部位也会引起炎症,只是不如肺部严重或致命,但也会加重全身衰竭,患者最终死于缺氧引起的多脏器衰竭。
感染力新冠病毒,人体会发生哪些变化?
1.肺部变化
2月17日,The Lancet发表了解放军总医院第五医学中心(302医院)王福生院士团队的病例报告。该团队在1月27日对一例新冠肺炎死亡患者进行了病理解剖。这是全世界有文献记录的首例对新冠肺炎死亡患者的病理解剖。
2020年1月21日,一名50岁的男子因发热、寒战、咳嗽、乏力和气促等症状被送往发热门诊。他报告了1月8日至12日的武汉旅行史,并且于1月14日(起病第1日)出现首发症状,表现为轻度寒战和干咳。但该患者仍继续工作,直到1月21日前往医院就诊。在医院对该患者进行了胸片检查并采集了咽拭子,胸片显示双肺多发性斑片影。1月22日(起病第9日),北京市疾病预防控制中心(CDC)通过qRT-PCR检测证实该患者为COVID-19。
他被立即转入隔离病房,并通过面罩给氧进行氧气支持。予干扰素α-2b(雾化吸入500万U, bid)和洛匹那韦/利托那韦(500mg, bid., p.o.)作为抗病毒治疗,并予莫西沙星(0.4g,qd., i.v.gtt)预防继发感染。鉴于其出现的严重气促和低氧血症,予甲强龙(80 mg, bid., i.v.gtt)以减轻肺部炎症。实验室检查结果列于附录(p4)。接受药物治疗后,患者体温从39.0℃降至36.4°C。
在起病第12日,胸片显示患者双肺进行性浸润影和广泛网格状密度增高影。由于患者患有幽闭恐惧症,他多次拒绝ICU的呼吸机支持。因此,他接受了高流量鼻导管吸氧(HFNC),给氧浓度60%,流速40 L/min。在起病第13日,患者症状仍未改善,但血氧饱和度仍保持在95%以上。起病第14日下午,患者低氧血症和气促恶化。尽管接受了HFNC(给氧浓度100%,流速40 L/min),但血氧饱和度仍降至60%,并且患者突发心跳骤停。我们立即进行了有创通气、胸外按压和肾上腺素注射。但不幸未能复苏成功,该患者于北京时间1月27日18:31宣布死亡。
组织样本取自患者的肺、肝和心脏组织。组织学检查显示双侧弥漫性肺泡损伤伴细胞纤维粘液性渗出(图2A,B)。右肺组织出现明显的肺泡上皮脱落和肺透明膜形成,提示急性呼吸窘迫综合征(ARDS;图2A)。左肺组织表现为肺水肿和肺透明膜形成,提示早期ARDS(图2B)。双肺中均可见到间质内以淋巴细胞为主的单个核细胞炎性浸润。在肺泡腔中出现多核巨细胞和非典型增大的肺泡细胞,其中非典型增大的肺泡细胞具有较大的细胞核,双嗜性的细胞质内颗粒和明显的核仁,表现出病毒性细胞病变样改变(viral cytopathic-like changes)。我们未发现明显核内或胞浆内病毒包涵体。
COVID-19的病理特征与SARS和中东呼吸综合征(MERS)冠状病毒感染中的病理特征非常相似。此外,COVID-19患者的肝活检标本显示中度的微血管脂肪样变性以及轻度的肝小叶汇管区活动性炎症(图2C),提示该损伤可能由SARS-CoV-2感染或药物性肝损伤引起的。心肌间质中有少量单个核细胞炎性浸润,但没有其他心肌实质损害。
将外周血用于流式细胞术分析。我们发现,外周血CD4+和CD8+细胞的数量大大减少,而它们的状态却被过度激活,较高的HLA-DR(CD4 3.47%)与CD38(CD8 39.4%)双阳性比例证实了这一点。
此外,CD4+T细胞中具有高度促炎效应的CCR4+ CCR6+ Th17细胞增加。此外,发现CD8+T细胞有高浓度的细胞毒性颗粒,其中31.6%的细胞为穿孔素阳性,64.2%细胞为颗粒溶素阳性,30.5%细胞为颗粒溶素和穿孔素双阳性(附录p3)。我们的结果表明,以Th17的增加和CD8+T细胞的高细胞毒性为表现的T细胞过度活化,能够部分地解释该患者的严重免疫损伤。
胸片图像提示肺炎迅速进展,双肺之间有些许差异。此外,肝组织表现出中度微血管脂肪样变性和轻度小叶活动性炎症,但是没有支持SARS-CoV-2病毒感染或者药物导致肝损伤的确切证据。心脏组织中未见明显的组织学变化,提示SARS-CoV-2感染可能不会直接损害心脏。
2.心肌损伤
4月17日,在“新冠病毒感染→心脏损伤、心肌炎”的中美专家大讨论上,美国北卡罗来纳大学心脏科常规及介入心血管疾病专家周海瑞教授报告了首例COVID-19心内膜活检报告。患者女性,43岁,因压迫性胸痛和呼吸困难3天到急诊。患者既往史不明显。入院时,T:37.7℃,BP:120/80mmhg,HR:79次/分。查体显示:肺底呼吸音降低。由于氧饱和度降低(SpO2 89%),行持续气道正压(CPAP)呼吸支持。
胸部X光片显示双侧轻微混浊,提示间质性炎症性肺病。考虑到局部新型冠状病毒疫情,立即取鼻咽拭子和口咽拭子,结果:SARS-CoV-2阳性。
心电图(A组)显示偶发房异位节律,V1-V2和aVR导联ST段轻度抬高,对应V4-V6导联ST段压低,QTc 间期452 ms,呈弥漫性U波。高敏肌钙蛋白(hs-TnT)曲线为135-107-106 ng/L(正常值
临床首先怀疑是心肌炎。CT胸部扫描(B组)证实双侧斑片状磨玻璃样混浊;CT造影(CTA)未提示主动脉夹层、肺栓塞或冠状动脉疾病(C组)。动态三维重建显示左室中、基底节段明显运动减退,心尖收缩正常,提示为逆向Tako-Tsubo综合征(TTS)样改变(在线补充材料,电影S1)。
患者被收入专业的COVID-19单元治疗。
经多学科评估,拟行心脏磁共振(CMR)和心内膜下心肌活检(EMB)以明确诊断。
CMR(第7天)显示:尽管在左室基底节段和中间节段持续存在轻度运动减退,收缩功能恢复(从CTA的52%恢复到CMR的64%);在相同的部位,在短T1反转恢复(STIR)序列(D组)上观察到弥漫性心肌水肿,确定假性室壁肥厚,并通过T1证实和T2(平均自然T1=1188ms,正常值
EMB(E组,第7天)显示弥漫性T淋巴细胞炎性浸润(CD3+>7/mm2),伴有显著间质水肿和局限性坏死灶。未发现纤维化,提示急性炎症过程。分子生物学分析:心肌内没有(发现)SARS-CoV-2基因。未见收缩带坏死或Tako-Tsubo综合征相关的微血管异常。
最终诊断为急性病毒阴性的淋巴细胞性心肌炎并SARS-CoV-2呼吸道感染。
患者接受洛匹那韦/利托那韦500 mg BID和羟氯喹200 mg BID经验性治疗后,收缩功能恢复正常(LVEF 65%),心电图正常,hs-TnT和CRP均显示进行性改善(F组)。病人出院时没有任何症状(第13天)。
COVID-19感染患者心肌损伤的机制尚不清楚。但在这位COVID-19患者身上发现了心肌炎症的第一个直接证据。
3.免疫系统
从2月16日至24日,华中科技大学团队完成了9例新冠肺炎遗体病理解剖。
前3例遗体解剖病理研究有了什么新发现,这是大家最关心的问题:包括除了侵犯肺部,新冠病毒还让哪些器官受累?还有学者提出的一些重症患者中可能暴发心肌炎或“心碎综合征”,是否存在?
两位专家在回答记者提问时表示,从科学研究上说,病例越多越好,但很难做到。但目前积累的11例病例,某种程度上还是能说明一些问题。“不仅有发现,而且是比较重要的发现。”
刘良说,目前看来,新冠肺炎不仅损害了肺,还包括免疫系统及其他器官。他同时提到,新冠肺炎逝者是否存在肺部严重纤维化暂且不谈,可以肯定的是,在显微镜下,可以看到有些患者肺部切面出现粘液性分泌物。
他进一步阐释说,目前切片结果显示,肺泡功能可能受到损伤,然后气道又被粘液堵住了,临床上会出现缺氧低氧状态,所以要改善病人的缺氧状态,需要把气道打通,对粘液进行稀释、溶解。否则粘液没有被化解,单纯给气给氧,有时候达不到目的,甚至可能适得其反。
“这个问题需要引起重视。临床上已经采用了相关的药物治疗。”刘良认为,还可以再多进行一些尝试,如对中药的运用。
重症患者是否会暴发心肌炎?刘良认为,目前看还是待定,需要更多观察。至于心碎综合征,可能性相对较小,因为临床上没捕捉到,病理上也很难发现。
病毒的传播途径并不是病理学的问题。但刘良说,在进行遗体解剖时,与合作单位一起,的确做了不同器官、组织的核酸测量,有些发现也有助于对病毒传播途径的分析。但还需要将不同检测结果进行综合分析,因为从目前来看,不同病例以及不同脏器的监测结果并不是十分一致。
王国平提到,目前看来,新冠肺炎和SARS引起的肺炎在病理学上有类似性,都是病毒性肺炎,但也有不同的地方,具体哪里不同,会慢慢揭示出来。
两位专家均表示,目前不便透露过多报告细节。未来将会将此次尸检的相关检测结果与临床进行对接,研究某些病变究竟是由临床上的治疗行为造成的,还是疾病本身造成的。
4.神经系统
3月4日,北京地坛医院重症医学科、检验科和中国CDC传染病所合作发现一例新冠肺炎合并脑炎。中国CDC传染病所在脑脊液中检测到新型冠状病毒序列,相关基因组注册在GISAID数据库,命名为ICDC-DT005。迄今,尚未见到COVID-19导致脑炎的其他报道。该病例的报告也提示临床医护注意新冠病毒对中枢系统的影响。
该病例为一位56岁男性,因“发热、乏力、头晕7天、呼吸困难2天”于2020年1月24日入院(发病后10天)。入院后迅速出现急性呼吸衰竭,病程第10天出现烦躁不安,转入ICU进行气管插管和呼吸机支持,并给予镇静和镇痛。病程第14天,经过机械通气救治,呼吸衰竭改善,停止镇静后,发现患者颌面及口角频繁抽搐,伴持续呃逆,颈抵抗阳性,四肢肌张力升高,双侧膝反射亢进,双侧巴氏征及踝阵挛阳性。头部CT未见异常。脑脊液压力大于330mmH2O,脑脊液外观无色清亮,生化检测无异常。中国CDC传染病所在脑脊液中检测到新型冠状病毒序列,相关基因组注册在GISAID数据库中,命名为ICDC-DT005。该患者经过大剂量丙种球蛋白,甘露醇脱水,米达唑仑抗抽搐,甲基强的松龙(500mg iv gtt﹡3天)等治疗后,于病程22天意识转清。但仍存在精神焦虑,谵妄,右侧侧巴氏征及双侧踝阵挛仍阳性。病程24天,拔除气管插管。病程32天,意识完成恢复,肺炎显著好转,转出ICU。
5.生殖系统
南京医科大学附属苏州医院王建清团队的研究发现,新冠病毒可能对病人的肾和睾丸造成损伤。
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