反复流产、胚胎停育，抗磷脂综合征合并妊娠如何用药？

显示全部楼层 · 2022-6-15 22:06:59

#hzh_woman { display: none; }
　　抗磷脂综合征与病理妊娠
　　抗磷脂综合征（APS）是一种系统性自身免疫性疾病，患者体内存在抗磷脂抗体，易导致动静脉血栓或病理妊娠。据报道，APS是引起90%的难治性流产的原因。
　　目前APS是唯一被证明与复发性流产相关的自身免疫性疾病。目前认为，当其他弥漫的结缔组织疾病（CTD）病情稳定的情况下，仍出现复发性不良妊娠，应考虑合并产科APS。
　　APS患者很容易形成血栓，导致胎盘功能不全，会引起习惯性流产、胎儿宫内窘迫、宫内发育迟滞或死胎。如果不给予特定治疗，抗磷脂抗体阳性患者胎儿丢失率可高达90%，再次妊娠的活产率不足10%。
　　抗磷脂抗体谱
　　三种经典的抗磷脂抗体：抗心磷脂抗体（ACL），抗β2–糖蛋白Ⅰ抗体（β2–GPⅠ），狼疮抗凝物（LA）。
　　LA与血栓形成密切相关；
　　IgM型ACL与中晚期流产相关；
　　抗β2-GPI抗体具有LA活性，假阳性低，与血栓相关性比ACL强，诊断原发性抗磷脂综合征敏感性与ACL相仿；
　　联合检测ACL、LA和抗β2-GPI可显著提高APS的检出率。
　　需要注意的是APL的出现并不一定发生血栓，约10%的普通人可能出现过一过性低滴度的ACL。不到1%的人存在高滴度的ACL或者狼疮抗凝物试验阳性。一般来说，随着年龄增长，抗磷脂抗体的阳性率会增加。
　　“诊断标准以外”的抗磷脂抗体：
　　除三种经典的抗磷脂抗体外，人们还发现很多“诊断标准外”的抗磷脂抗体。主要包括：抗凝血素抗体、抗灵芝丝氨酸/凝血酶原（aPS/PT）抗体、抗磷脂酰乙醇胺抗体、抗β2-GPⅠ结构域1抗体(Domain 1抗体)、抗膜联蛋白A5抗体，抗膜联蛋白A2抗体、抗波形蛋白/心磷脂复合物抗体、抗蛋白C抗体，抗蛋白S抗体等九种抗体。
　　其中，有研究认为抗Domian 1抗体对APS和非APS有较好的区分度，但抗Domian 1敏感性较差，不能替代抗β2-GPⅠ抗体。
　　APS患者，尤其是产科APS患者，传统三种经典的抗磷脂抗体阳性率较低，每一种抗体的阳性率并不高。对于不能除外APS而经典三种抗磷脂抗体阴性的患者，建议联合检测上述9种“诊断标准外”的抗磷脂抗体。
　　产科APS诊断标准
　　产科APS与经典的血栓性 APS 在实验室检查及免疫病理学方面均存在差异，血栓性 APS 可以不发生产科并发症，产科 APS 也常无血栓表现，仅有2.5% - 5% 的 APS 患者同时出现血栓和病理妊娠。
　　一般来说，我们会参考2006年修订的Sapporo标准来诊断APS。然而，在该标准下，许多产科APS容易漏诊。临床上部分尚不符合经典APS诊断标准的“非标准化产科APS女性”（NOAPS）在按标准化产科APS治疗有效。
　　有学者提出了“非标准化”的产科APS诊断分类标准，认为满足“1条非标准化临床标准+2条Sapporo标准的实验标准；或者一条非标准化实验室标准+2条Sapporo标准的临床标准”即可诊断产科APS，详见表1。
　　上述该标准仍需更多的临床试验来验证。目前APS的分类标准不能满足产科APS的诊断需求，新的APS诊断标准制定正在进行中。
　　APS患者妊娠用药原则
　　欧洲抗风湿联盟（EULAR）在2017年发表了关于系统性红斑狼疮和/或APS女性健康、家庭计划、辅助生育、妊娠和绝经期管理的指南。
　　指南中推荐
　　对于原发性或继发性APS的女性，孕期推荐联合使用小剂量阿司匹林和肝素，可降低妊娠不良转归的危险性；
　　部分患者可使用其他治疗，如妊娠第一阶段给予泼尼松/羟氯喹，静脉用丙种球蛋白，或血浆置换（如顽固性产科APS、既往血栓史、特别是既往或新发脑血管事件，以及3种aPL阳性患者）。
　　产科 APS 的标准治疗方案：低剂量阿司匹林和低分子肝素
　　1.阿司匹林：阿司匹林可以减少机体内血栓素的形成，同时也能通过增加白细胞介素3来促进胎盘发育。可能对早期受精卵着床有益。
　　2.低分子肝素：低分子肝素抗凝应遵循“宁早勿晚，宁多勿少，宁长勿短”的原则，充分抗凝是治疗APS关键。低分子肝素不能通过胎盘，孕妇使用相对安全，不良反应小，可以持续用药。
　　阿司匹林、肝素和低分子量肝素（LMWH）能有效的预防妊娠相关的血栓、复发性流产、胎死宫内、胎儿宫内窘迫和早产等风险。可极大改善产科APS的妊娠结局，使活产率达 78%。由于华法林能通过胎盘屏障，对胎儿有严重的致畸作用，因此妊娠期禁用此药，其主要用于产后血栓的防治。
　　根据患者有无血栓及不良妊娠病史，相关推荐治疗方案如下图（图1）。应该注意的是，低剂量的阿司匹林应该在孕前4周以上启用。产后在情况应尽快使用低分子肝素。
　　注：治疗量：1次100 U/kg，12 h1次；预防量：1次100 U/kg，每日1次
　　难治性产科APS的序贯治疗推荐
　　经过标准正规的低分子肝素+低剂量阿司匹林治疗后，仍有部分APS患者出现妊娠不良事件。虽产科APSF标准治疗为“阿司匹林+低分子肝素”，但是如果在联合小剂量激素和羟氯喹，可明显提高治疗成功率，而不良反应不增加。刘湘源教授等在综合国内外文献结合临床实践的基础上，推荐难治性妊娠APS的序贯治疗方法如下表（表2）。
　　目前推荐，因APS导致难治性或者反复不良妊娠超过4次以上，推荐多种药物联合治疗。
　　APS患者围产期用药
　　妊娠达28周，7d内可能分娩者，为促进胎肺成熟可使用地塞米松6mg 肌肉注射 q12h*4次，或者倍他米松12mg 肌肉注射 q24h*2次；
　　有血栓史者：提前1周停阿司匹林，提前24小时停低分子肝素；
　　无血栓史者：提前1周停阿司匹林，提前12小时停低分子肝素。
　　长期应用激素的患者围产期激素调整：
　　术前氢化可的松100mg，术后氢化可的松100mg， Q6h，共3天。
　　小剂量方案：术前氢化可的松100mg，术后氢化可的松25~50mg， Q8h，共3天。
　　通常3天后糖皮质激素快速减量至术前维持量。
　　APS患者对于小手术应激状态，通常把维持量翻倍或者增加到相当于强的松15mg治疗1-3天即可。
　　APS患者产后用药
　　所有APS患者产后6-8小时恢复使用肝素（视情况尽快）。产后2-3周恢复华法林治疗。由于哺乳期患者血栓风险大大增加，无血栓史APS患者推荐用至产后12周后停药。有血栓史患者，推荐终身抗栓。
　　针对有血栓史患者停用抗凝药物的问题，2017年LUPUS研究纳入了44例（原发+继发APS）有血栓病史而因各种原因停用了抗凝药物患者。结果显示，这些患者中25%再发血栓，其中3例在停药2周内发生灾难性APS。目前认为无论抗磷脂抗体是否转阴，APS患者停用抗凝后再发血栓的风险高。有血栓史的APS患者停用抗凝治疗需非常慎重。
　　小结按
　　APS治疗目的是减少血栓事件、减少不良妊娠。经过适当治疗，70%以上的女性患者可成功怀孕。抗凝治疗主要针对抗磷脂抗体阳性且既往有不良妊娠史或既往有血栓形成的患者。孕早期的抗凝治疗可以减少抗磷脂抗体对滋养细胞的影响，孕中晚期治疗可防治血栓形成。
　　对只有抗磷脂抗体阳性而既往无血栓形成病史及流产史的患者，应密切观察及随访。有研究认为，因抗β2-GPⅠ抗体和复发性流产有相关性，如果抗β2-GPⅠ抗体≥15RU/mL时，需进行抗凝治疗。存在高滴度抗磷脂抗体，3个经典抗磷脂抗体均为阳性者的高危妊娠患者，建议加用激素及羟氯喹治疗。
　　参考文献：
　　[1]张红嫒，王谢桐．抗β2糖蛋白I抗体和复发性流产的关系[J3．中华产科急救电子杂志，2014，3(2)：123．
　　[2]中华医学会风湿病学分会．抗磷脂综合征诊断和治疗指南EJ3．中华风湿病学杂志，2011，15(6)：407．
　　[3]刘畅，于若寒，刘湘源．产科抗磷脂综合征诊疗所面临的挑战EJ]．内科急危重症杂志。201 7．23(2)：105．
　　[4]于若寒，孙琳，刘湘源，产科抗磷脂综合，征与复发性流产的研究进展，《发育医学电子杂志》， 2017 ， 5 (2) ：122-125
　　[5]Miyakis S， Lockshin MD， Atsumi T， et al. Internationalconsensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome (APS)［J］. J Thromb Haemost， 2006， 4(2)： 295-306.
　　[6]Arachchillage DR， Machin SJ， Mackie IJ， et al. Diagnosis and management of non- criteria obstetric antiphospholipid syndrome［J］. Thromb Haemost， 2015， 113(1)： 13-19.