血友病A并慢性粒细胞白血病的异基因造血干细胞移植一例

显示全部楼层 · 2021-12-14 07:50:52

患者，男，19岁。因腹胀半年，面色苍白3个月而于2005年5月26日入我院。查体：T37.3℃，重度贫血貌，腹部膨隆，肝肋下10.5 cm，脾脏甲乙线11.5cm，甲丙线24 cm，丁戊线 +10 cm；。辅助检查：血象：WBC295×109/L，RBC 1.95×1012/L,Hb 55 g/L,PLT105×109/L；血片原始细胞9％；骨髓象有核细胞增生极度活跃，粒系占0.872，原粒＋早幼粒0.072，中性粒细胞碱性磷酸酶（NAP）阳性率0％；RT-PCR检测bcr/abl融合基因P210(+)，确诊为慢性粒细胞白血病-慢性期（CML-CP）。凝血象：PT14.2 S（正常对照13.2 S），APTT 86.7 S（正常对照30 S），TT 12.8S（正常对照12.9 S），纤维蛋白原（FIB） 4.06g/L；FVIII:C24.70%，反复多次检查，均波动在20％～45％，狼疮抗凝物质（LA）阴性，既往有不明原因反复鼻衄和大片状皮肤瘀斑史，无血液制品输注史，无免疫性疾病史，HIV、HCV、HBV均为阴性，诊断为血友病A。入院后给予小剂量高三尖杉酯碱加羟基脲化疗。治疗1个月后，患者病情进展，6月26日骨髓象原粒0.115，早幼粒0.08，诊断为CML加速期（CML-AP）。于2005年7月下旬行异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）。供者和移植物：供者为患者HLA全相合胞弟，凝血功能正常。粒系集落刺激因子G-CSF（格拉诺赛特）动员后采集外周血干细胞。采集和移植的单个核细胞为8.313×108/kg（受者体重），CD34+细胞数5.193×106/kg（受者体重）。预处理方案：Bu/Cy方案，马利兰（Bu）4mg.kg-1.d-1，d-7～-5，总剂量12 mg.kg-1；环磷酰胺（Cy）60 mg.kg-1.d-1，d-4～-3，总剂量120 mg.kg-1；尼莫斯丁（CCNU）200mg/㎡，d-2。移植物抗宿主病（GVHD）预防：环孢素A（CsA）1.5mg.kg-1.d-1持续静脉滴注，d-3～+18，以后改口服,4mg.kg-1.d-1；常规短程甲氨喋呤（MTX）。移植后支持治疗：rhG-CSF 5mg/kg，+3 d开始，至白细胞≥4.0×109/L停用；移植期间共输机分血小板（25Gyg射线照射后）1次，新鲜血浆600 ml。植入证据用DNA位点短串联重复序列多态性分析（STR-DNA）法检测。⑴ 造血重建：粒细胞 0.5×109/L，+13d，血小板 20×109/L，+13 d， 50×109/L，+17d。血常规完全恢复正常在 +34 d。⑵ 植活证据：STR-PCR检测，+14 d为供受者混合嵌合，＋32d完全供者嵌合，+71 d红细胞血型由O型转化为供者的A型。⑶ 移植相关并发症及处理：移植后＋1d开始反复出现鼻衄、皮肤瘀斑等出血表现，给予输注新鲜血浆和补充血小板后，症状消失。＋40d出现III度皮肤移植物抗宿主病（GVHD），给予甲基泼尼松龙（MP）治疗；＋51d出血性膀胱炎；＋55d出现咳嗽、咳痰，明显气促，低氧血症，巨细胞病毒（CMV）DNA拷贝数9.155×107/ml，痰培养有肺炎克雷伯菌生长，经抗病毒、抗细菌及对症治疗后症状缓解，CMV-DNA转阴。⑷ 凝血功能检测： APTT在＋15 d始恢复正常；FVIII:C 在＋15 d103％，＋32 d 126％，＋53 d190％，移植后21个月APTT和FVIII:C一直在正常范围，临床无出血表现。目前患者一般情况好，定期来院复诊。临床上血友病患者合并白血病者极少见。根据国外的报道，多与HIV感染有关，部分与长期血液制品应用导致免疫功能异常有关。Zulfikar报道，在440例血友病患者中有2例诊断为急性白血病，其中1例为14岁男孩，患中间型甲型血友病，合并急性淋巴细胞白血病（ALL），另一例为16岁男孩，重型血友病，合并急性非淋巴细胞白血病（M4型），2例均接受常规化疗和凝血因子替代治疗，其中1例于治疗7个月时复发，死于败血症。我国协和医科大学血液病医院分别报道了2例，均为男性。1例14岁时确诊为甲型血友病（重型），32岁合并急性早幼粒细胞白细胞；另一例于14岁确诊血友病B，50岁合并ALL，因经济原因放弃治疗后死于白血病。本例患者为CML，同时患有血友病A，既往无血液制品输注史，也无过敏性疾病或自身免疫性疾病史，LA检查阴性。可惜由于经济原因无法进一步检查，难以确定患者的FVIII:C减低是先天性，还是获得性。甲型血友病的临床治疗除VIII因子替代外，目前尚无突破性进展，所谓基因治疗仍处于实验阶段。众所周知，人体FVIII的主要来源是肝脏，对于其另外的细胞来源或不同器官的表达水平目前知之甚少，但器官移植受者的研究结果表明，脾、肺和淋巴组织可能代偿肝FVIII产生的缺陷。小鼠肝和肾中FVIIImRNA水平高，而脾、脑、肺和睾丸中低但有意义，骨髓中FVIIImRNA表达目前还没有评价。Ostronoff等首先报道了1例血友病合并再生障碍性贫血的6岁男孩进行异基因骨髓移植，供者是正常男孩，移植过程顺利。移植后4个月，凝血参数和FVIII水平与移植前相比，无明显改善，故提出骨髓并非循环FVIII的主要来源。相反，本例患者allo-HSCT后，随着供者造血细胞的植入，APTT和FVIII:C水平均逐渐改善，直至正常。其原因我们考虑可能有二：其一，该例为获得性血友病A（？），由于移植前的预处理方案，以及移植后的免疫抑制治疗等去除了致病因素；其二，造血细胞中确有少量FVIIImRNA表达。